Je bil rojen v Chicagu 1966. leta. Njegov oče in sorodniki so bili popolnoma predani gledališču in filmu in tako se je že pri 12 letih pojavil v televizijskih in radijskih oddajah in oglasih. Svoj filmski krst je doživel pri 17 letih v romantični komediji Class (1983) in v naslednjih letih kot po tekočem traku igral v številnih najstniških filmih. Njegova najbolj znana vloga iz tega obdobja je gotovo iz Cameronovega filma Say anything (1989). Prvo resnejšo vlogo je dobil v temačni drami The Grifters (1990). S kolegi je ustanovil filmsko hišo New Crime Production in šele po nekaj letih ponovno zagnal svojo igralsko kariero v črni komediji Plačanec (Grosse Pointe Blank, 1997) ob Minnie Driver, ki je bila v tistem času tudi zasebno njegova spremljevalka. Preizkusil se je kot zvezni agent v Con Airu (1997), kot novinarski poročevalec v uspešnici Clinta Eastwooda Vrt dobrega in zla (1997), v vojni drami Tanka rdeča črta (1998) ter ob Billyju Bobu Thorntonu in Angelini Jolie v filmu Mika Newella Pushing Tin (1999). Istega leta je bil tudi več kot odličen v Biti John Malkovich. Po romanu High Fidelity je Stephen Frears posnel film Zvestoba do groba (2000), kjer se boemski glasbenik boji resne zveze. Cusack je nadaljeval v slogu romantičnih komedij tudi v Ameriških ljubljencih (2001) in Igri usode (2001). V lanskem letu je posnel politično zgodovinsko dramo iz Hitlerjeve mladosti Max (2002), letos pa ga lahko vidimo v skrivnostnem trilerju Identiteta.
